Il palazzo dei Priori chiude il lato nord-occidentale di piazza del Plebiscito, già piazza del Comune, aperta nel XIII secolo e divenuta da allora il vero centro sociale ed istituzionale della città.
Dopo che Viterbo divenne la sede del Papato e vi furono istituiti i primi conclavi, si sentì l’esigenza di dotare anche il Comune di una sede consona alle istituzioni civiche. Furono acquistati vari stabili e si procedette alla demolizione dei portici del grande cimitero antistante alla chiesa di S. Angelo in Spatha, nonché di alcuni stabili di pertinenza dei canonici, per allargare la piazza che prese forma a partire dal 1264. In questa data, secondo alcune studiosi, venne iniziata la costruzione del Palazzo dei Priori, ritenuta coeva al Palazzo del Podestà ( oggi sede di alcuni uffici comunali) ed a quella del Capitano del Popolo (attuale Prefettura). Tesi più recenti sostengono, invece, che l’edificio venne edificato soltanto nel 1460, al tempo del pontificato di Pio II.
Il palazzo era destinato in origine ad essere la residenza del governatore pontificio, ma, nel 1510, non essendo ancora stata condotta a termine la fase architettonica sistina, il governatore del Patrimonio sfrattò i priori dal loro palazzo (che al tempo risiedevano nell’attuale stabile della Prefettura) e vi si insediò d’autorità, riuscendo così ad accelerare i lavori.
Alla fine dello stesso secolo fu dato l’avvio alla decorazione pittorica degli ambienti della grande fabbrica.
I ragguardevoli risultati raggiunti nel palazzo viterbese dei Priori rispecchiano il momento particolarmente felice per la città ed il clima di grande evoluzione socio-culturale, dovuti in gran parte all’iniziativa del potente cardinale Alessandro Farnese, poi salito al soglio pontificio con il nome di Paolo III (1534-1549).
Nel Seicento fu altresì realizzato lo splendido cortile interno del palazzo, su cui si affaccia l’elegante loggiato del primo piano e qualificato dalla fontana in peperino, a coppe sovrapposte, culminante con un gruppo bronzeo rappresentante una palma affiancata da due leoni, e, soprattutto, fu portato a conclusione l’apparato decorativo dell’interno.
Le forme dell’esterno sono quelle conferite al palazzo dai lavori quattrocenteschi. La facciata, marcatamente orizzontale, è alleggerita dal porticato del piano terra. Lo stemma di Papa Sisto IV (1471-1484), appartenente alla famiglia Della Rovere, campeggia nella facciata ed è riportato anche sulla sommità della cornice bugnata dell’ingresso principale.
Alla fine del Cinquecento, quando il palazzo aveva ormai assunto forme grandiose, si diede l’avvio all’articolata decorazione pittorica, a partire dalla Sala Regia. Qui, oltre a personaggi legati alla storia della città e alla mitologia, inquadrati da ridondanti cornici dipinte, meritano di essere segnalati gli emblematici affreschi del soffitto, dove campeggiano i trentatré castelli che furono sotto il dominio di Viterbo, dislocati in sedici pittoreschi riquadri.
Devono infine essere ricordati il ciclo pittorico della cosiddetta Sala della Madonna, animata da una serie di episodi che rimandano alla storia del vicino santuario della Madonna della Quercia, quello della cappella del Comune e quello della sala del Consiglio.